Novas armas no tratamento do câncer: nanopartículas, nanoconchas e nanotubos

Warren Froelich - American Association for Cancer Research - 05/12/2005

Elas não são mais do que minúsculas partículas, podendo existir sob variadas formas: tubos, conchas, espirais e até mesmo no formato de uma bola de futebol. Elas também compartilham um prefixo comum: nano, deixando transparecer seu tamanho, um bilionésimo de metro.

Hoje, os cientistas que estudam o câncer, em suas diversas formas, estão explorando o potencial dessas nanoestruturas para alvejar com precisão células cancerosas, sem danificar o tecido à sua volta, além de diagnosticar a formação de tumores muito antes que eles tenham a chance de se transformar em uma ameaça à vida.

Embora o diagnóstico e terapias disponíveis ao público ainda estejam há anos de distância, vários desses estudos estão se aproximando dos testes clínicos, enquanto alguns poucos já estão sendo testados em pacientes.

Durante a conferência "Avanços na Nanotecnologia para o Diagnóstico e Tratamento de Câncer", realizada recentemente nos Estados Unidos, vários desses estudos foram apresentados:

Nanoconchas, cheias de partículas de ouro, destroem células tumorais quando aquecidas com a luz de um raio laser. E mais, essas nanoconchas interagem com a luz de forma específica, podendo ser "configuradas" para destruir sob a ação de comprimentos de onda específicos, apenas alterando-se seu conteúdo e o formato da própria concha.

Uma nanopartícula, combinada com hormônios e um peptídeo mortal para as células, está sendo testada para "fotografar", alvejar e destruir células primárias e metastáticas do câncer de mama.

Um novo tipo de "nanocomplexo", consistindo de um liposomo microscópio, à base de lipídios, e um anticorpo, juntamente com terapia genética, está entrando na fase de estudos clínicos, em um enfoque que, os cientistas esperam, poderá tanto detectar quanto alvejar e destruir células cancerosas metastáticas.

Um nanotubo, combinado com anticorpos monoclonais, detecta células cancerosas, com o potencial de se transformar em uma alternativa barata para diagnosticar se células são cancerosas ou não, em matéria de minutos, e não mais de horas ou dias, como os métodos atuais.

Veja, abaixo, um pouco mais sobre cada uma dessas pesquisas.

Pesquisadores da Universidade Rice, Estados Unidos, estão trabalhando em um princípio inovador e sistemático para o tratamento de câncer que envolve o uso de avançadas tecnologias que, por si sós, parecem ser inócuas - mas que, quando utilizadas em conjunto, oferecem potentes propriedades de eliminação do câncer.

A abordagem se concentra em dois ingredientes principais: estruturas chamadas nanoconchas - esferas microscópicas, consistindo de um núcleo de sílica, recoberto com uma finíssima camada de ouro e, em segundo lugar, luz com comprimento de onda na faixa do infravermelho próximo, ou NIR ("Near InfraRed"). Utilizadas sozinhas, as nanoconchas não são tóxicas e podem ser eliminadas do organismo sem efeitos nocivos, já que o ouro é biologicamente compatível. A luz do infravermelho próximo (NIR), liberada por um raio laser, tem interação mínima com componentes encontrados nos tecidos, e também é inofensiva ao corpo.

Mas quando as nanoconchas são injetadas em um animal de laboratório com câncer, elas se acumulam no tumor; a luz do laser NIR aquece a nanoconcha de ouro, fazendo com que as partículas destruam as células desse tumor. Mais ainda, devido ao seu tamanho - alguns poucos nanômetros, ou bilionésimos de metro, de diâmetro - as nanoconchas interagem com a luz de forma específica, podendo ser "calibradas" para destruir apenas sob a ação de comprimentos de onda específicos, bastando para isso variar seu núcleo e seu revestimento.

Dois novos estudos ampliam o uso dessa tecnologia. Um, de autoria do estudante de bioengenharia Andre Gobin, é o primeiro a demonstrar como nanoconchas e imageamento podem ser utilizados em conjunto para tratar tumores em animais-modelo. Gobin e seus colegas injetaram nanoconchas na corrente sangüínea de camundongos com câncer de cólon, já sabendo, a partir de estudos anteriores, que as nanoconchas iriam se acumular preferencialmente nos tumores.

Isto ocorre porque os vasos sanguíneos que se desenvolvem nos tumores de rápido crescimento são mal formados e permeáveis, e as nanoconchas, viajando através do sangue, acabam escapando desses vasos furados, ficando sobre o tecido tumoral. Uma vez lá, o tumor somente as excreta como rejeito muito lentamente. As nanoconchas também ficam escondidas do sistema imunológico porque elas estão "blindadas" por um revestimento de polímero protetor, o polietileno glicol, ou PEG. Isto não altera as propriedades das nanoconchas, mas as torna "invisíveis" aos mecanismos de defesa naturais do organismo.

Vinte horas depois que as nanoconchas foram injetadas, os pesquisadores detectaram sua presença no tumor, utilizando uma pequena sonda portátil de tomografia de coerência óptica (OCT), semelhante às utilizadas pelos dermatologistas para detectar o câncer de pele. Segundo Gobin, os pesquisadores esperam que essas sondas, já disponíveis comercialmente, possam ser adaptadas tanto para gerar imagens das nanoconchas no interior dos tumores com maior resolução, quanto para aquecê-las terapeuticamente, a partir de um laser secundário acoplado à sonda, tornando a terapia à base de nanoconchas simples e acessível.

Neste estudo, entretanto, foi utilizada uma fonte de laser separada para irradiar os tumores no grupo experimental de camundongos. Ao final do estudo, 82 por cento dos animais do grupo experimental sobreviveram, enquanto que todos os camundongos do grupo de controle, que não receberam nanoconchas e terapia a laser, tiveram que ser sacrificados, em razão de seus enormes tumores.

O segundo estudo feito na Universidade Rice busca melhorar o método de fazer com que as nanoconchas cheguem até o tumor. Embora a estratégia dos vasos sanguíneos com vazamento possa depositar passivamente as nanoconchas sobre os tumores, ela não consegue "encontrar" cânceres minúsculos, que já metastatizaram mas que não conseguiram "recrutar" um conjunto grande de vasos sanguíneos para se alimentar.

Para resolver essa deficiência, os pesquisadores fundiram uma nanoconcha em um anticorpo; a idéia por detrás dessas "imunonanoconchas" é ter uma nanoconcha direcionável que possa encontrar um tipo específico de câncer, onde quer que ele possa estar escondido, diz a autora da pesquisa, a bioengenheira Amanda Lowery.

Na pesquisa publicada por Lowery, ela e seus colegas conectaram anticorpos anti-HER2, que possuem formato de um Y, em nanoconchas. Então eles aplicaram essas imunonanoconchas sobre células de câncer de mama, em laboratório, e utilizaram raios laser para aquecer o agente. Eles então coloriram as células para ver quais viveriam e descobriram que somente morreram as células de expressão do HER2 que tinham sido ligadas a nanoconchas e foram expostas ao laser de infravermelho próximo. Células que não foram expostas ao câncer também sobreviveram, sugerindo que o tratamento anticorpo-nanoconcha efetivamente destrói as células cancerosas HER2. A equipe de pesquisadores está agora planejando testar esta estratégia em animais.

Segundo Gobin, a nanotecnologia que Lowery e seus colegas estão utilizando aproveita muito da biologia já conhecida sobre a doença, casando-a com um conjunto de técnicas baseadas na tecnologia de uma nova era.

Pesquisadores combinaram um hormônio - um peptídeo capaz de matar células - e nanopartículas, para alvejar e matar células do câncer de mama.

Os cientistas, liderados por Carola Leuschner, do Centro de Pesquisas Biomédicas de Pennington, Estados Unidos, esperam descobrir uma forma eficiente por meio da qual eles poderão imagear, alvejar e destruir células primárias e metásticas de câncer de mama, deixando intactas as células normais.

Eles estão tirando vantagem da abundância de receptores para luteinizar hormônios, liberando um hormônio LHRH sobre a superfície das células do câncer de mama e criar um complexo molecular, combinando o LHRH com nanopartículas de 10 nanômetros - óxido de ferro superparamagnético - e um peptídeo que mata células, o Hecate.

Leuschner e seus colegas testaram duas versões diferentes do complexo para ver qual poderia ser a melhor forma para tratar e imagear tumores e metástases no câncer de mama. Em uma versão, a superfície das nanopartículas foi coberta com camadas alternadas de LHRH e Hecate. Na outra, a nanopartícula foi ligada diretamente ao LHRH-Hecate.

Primeiro eles testaram as duas versões "in vitro", em duas linhas diferentes de células de câncer de mama e em uma célula de rato de controle. Em um estudo de avaliação inicial, eles descobriram evidências que a alternância de LHRH e peptídeo lítico sobre a partícula de óxido de ferro é efetiva na eliminação das células de câncer, sugerindo que o peptídeo eliminador de células funcionou melhor quando ele teve contato direto com a membrana da célula. "É possível que, se o peptídeo lítico não tiver interação com a membrana que ele está alvejando, ele não consegue destruir," diz Leuschner.

A seguir, o grupo de pesquisadores voltou sua atenção para camundongos sem pêlos - ratinhos de laboratório sem sistema imunológico - que possuíam heterólogos ("xeno-enxertos") de câncer de mama humano. Em outro estudo, que procurava comprovar o conceito, eles descobriram que, se uma combinação nanopartícula-Hecato é injetada, a droga não consegue matar as células tumorais porque ela essencialmente não consegue encontrá-las. Quando o LHRH é injetado antes da combinação tripla, ou da combinação LHRH-droga, os receptores LHRH sobre as células tumorais são bloqueados. Esta descoberta sugere um processo mediado pelo receptor.

"A mensagem de ir para casa é o que você necessita para ter uma entidade alvejadora para matar as células do câncer," diz Leuschner. "Sem a metade LHRH, o par nanopartícula-droga não mata as células cancerosas e funciona como uma droga quimioterápica sistêmica geral."

Novamente, a combinação LHRH-óxido de ferro-Hecate teve melhores resultados em alvejar e matar as células do câncer de mama, incluindo células metásticas.

Segundo Leuschner, a abordagem que utiliza nanopartículas tem aplicações promissoras para imageamento e tratamento simultâneos, e poderá também ser utilizada para monitorar respostas de tratamento em pacientes com câncer de mama. A abordagem poderá ser útil também para outros cânceres, como os de cólon, pulmão e ovário, assim como para o melanoma e para o linfoma não-Hodgkin.

O próximo passo é projetar um complexo mais eficiente. "Neste momento nós saturamos a nanopartícula, e pode não ser necessário utilizar toda aquela quantidade da droga," diz ela. "Isso poderá nos ajudar a otimizar doses para a destruição de células tumorais e melhorar a qualidade das imagens, e cortar custos também."

Fabricar drogas para alcançar as células do câncer depois que elas tenham se espalhado a partir do local do tumor original tem continuamente frustrado os médicos e pesquisadores. Mas agora, cientistas estão combinando um novo tipo de "nanocomplexo", consistindo de um liposomo microscópico, à base de lipídios, e um anticorpo, junto com terapia genética, em uma abordagem que, eles esperam, irá tanto detectar quanto alvejar células metastatizadas de câncer, destruindo-as.

Esther H. Chang e seus colegas de pesquisa da Universidade Georgetown, criaram uma nanopartícula de liposomo com mais ou menos um milionésimo de polegada de diâmetro, com anticorpos espalhados sobre sua superfície, que consegue localizar as células tumorais qualquer que seja o local do corpo para onde elas tenham se espalhado.

O liposomo encapsula o gene p53, que produz uma proteína que ajudar a iniciar o processo de auto-destruição, chamado apoptose, nas células com danos genéticos. O complexo liposomo-anticorpo encontra a célula de câncer ligando-se ao receptor transferrina, que está presente em grande número na superfície das células de câncer. Quando isto acontece, a "carga" de p53 se tranfere para a célula tumoral.

"Se nós queremos ter uma terapia efetiva contra o câncer, nós teremos que ser capazes de tratar lesões metastatizadas," diz Chang. "O problema é a destinação para cada tumor específico, e a chave é despachar esse nanocomplexo sistemicamente. Nós estamos utilizando um sistema sintético para enviar os genes porque vetores virais não são confiáveis."

Mais da metade dos cânceres apresentam mutações no gene p53, que tem sido chamado de "guardião do genoma", devido à sua habilidade para se livrar de células geneticamente danificadas. Os pesquisadores acreditam que construir uma versão que opere sobre as células de câncer, irá aumentar a eficácia da quimioterapia e da radiação, que causam danos ao longo do tratamento.

Em um trabalho pré-clínico, Chang e seu grupo descobriram que a terapia nanopartícula-p53 melhorou o tratamento do câncer por quimioterapia e radiação, levando à morte as células danificadas. Eles também demonstraram que o nanocomplexo atinge somente as células cancerosas, deixando intacto o tecido normal, já tendo utilizado este enfoque para testar várias outras terapias genéticas em animais.

"A terapia genética utilizando p53 para alvejar tumores e metástases está indo para testes clínicos como um protótipo de estratégia de transporte de genes para esta tecnologia," destaca ela. "É uma plataforma tecnológica." A fase I de estudo da estratégia já começou no Centro Médico da Universidade de Georgetown e inclui 20 pacientes com avançados tumores sólidos, incluindo cânceres de cabeça e pescoço, próstata, pâncreas, mama, bexiga, cólon, cervical, cérebro, melanoma e pulmão.

Como o nanocomplexo alveja sistemicamente tanto tumores primários quanto metástases, esta tecnologia poderá também despachar agentes de contraste diretamente para o tumor, melhorando a detecção, assim como a resolução e a definição da imagem do tumor.

Um bioquímico e um engenheiro utilizaram minúsculos nanotubos de carbono e anticorpos monoclonais para detectar células cancerosas em laboratório. O trabalho poderá levar a biosensores à base de nanotubos de carbono, que poderão indicar células cancerosas circulando na corrente sangüínea, originadas de um novo câncer ou de um tumor já tratado e que retornou.

Balaji Panchapakesan e seus colaboradores, da Universidade de Delaware, Estados Unidos, recobriram a superfície de nanotubos de carbono com um anticorpo monoclonal. Os anticorpos eram específicos para o crescimento de receptores de fator 1 (IGF1R), que são comuns em células cancerosas.

Quando células cancerosas e anticorpos se unem, há uma alteração mensurável na corrente elétrica, segundo Panchapakesan. Ele e seu grupo colocaram várias combinações de anticorpos-nanotubos entre eletrodos e compararam o aumento na carga elétrica entre dois diferentes tipos de células do câncer de mama. O tipo humano, BT474, apresentou moderada expressão do IGF1R, enquanto outro tipo, MCF7, teve uma alta expressão de IGF1R.

Os pesquisadores descobriram que a alteração na condutância do anticorpo-nanotubo é proporcional ao número de receptores sobre a superfície da célula cancerosa. Ou seja, as células de câncer BT474, que tinham menos IGF1R em suas superfícies, mostraram um incremento de três vezes na condutância. As células MCF7, carregadas de IGF1R, apresentaram uma elevação de oito vezes na condutância.

"Quando as proteínas do anticorpo - que são específicas para o receptor da superfície celular (IGF1R) da célula de câncer e são presas ao nanotubo - se ligam à superfíce da célula cancerosa, elas produzem uma alteração específica na condutividade elétrica," explica Panchapakesan. Os cientistas descobriram um pico na corrente com as células MCF7 porque ela é correlacionada com a maior expressão do IGF1R.

"A técnica poderá ser utilizada para detecção de células tumorais recorrentes ou micrometástases remanescentes de um tumor já tratado," explica o Dr. Eric Wickstrom, da Faculdade Médica Jefferson, e co-autor da pesquisa.

"Este poderá ser um exame barato de ser feito e poderá diagnosticar se as células são cancerosas ou não em uma questão de minutos, contra horas ou dias dos métodos atuais de histologia," diz o Dr. Panchapakesan. "E poderá também permitir métodos de produção em larga escala para a construção de sensores, com microconjuntos desses sensores detectando proteínas cancerosas."

Os pesquisadores planejam testar a técnica com outros indicadores de câncer de mama, assim como para sinalizadores de outros tipos de câncer. Eles estão também planejando fazer estudos em animais, analisando a sensibilidade do sistema anticorpo-nanotubo na detecção de células cancerosas no sangue e para detectar tipos específicos de células cancerosas lançadas na corrente sangüínea pelos tumores.

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